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    バリアを乗り越えよう！脳へのデュアルゲート戦略：TfR1とCD98HC

    バリアを乗り越えよう！脳へのデュアルゲート戦略：TfR1とCD98HC

    November 17, 2025
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    アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、脳腫瘍といった中枢神経系（CNS）疾患は、世界的な健康問題となっています。しかし、血液脳関門（BBB）が98%以上の低分子、そしてほぼすべての高分子を脳への到達を阻害するため、効果的な治療法の開発は依然として大きな課題となっています(Wu et al. 2023)。

     

    2025年4月に、BBBを通過するための研究が加速する中で、2つのマイルストーンができました。

    • Denali Therapeutics社は、ハンター症候群の治療薬としてBBB透過性薬剤Tividenofusp AlfaのBLAを申請しました。
    • GSK社は、Grabody-B BBBシャトルプラットフォームに関して、ABL Bio社と総額27億5000万ドルのライセンス契約を締結しました。

     

    このように、脳毛細血管上の受容体を用いて薬剤をCNSへ送達する方法である受容体介在性トランスサイトーシス（RMT）への関心が高まっています。

    受容体介在性脳への送達システムにおけるTfR1とCD98HC (Edavettal et al. 2022)

     

    TfR1とCD98HC：「デュアルゲート戦略」

    TfR1とCD98HCの両方を標的とする「デュアルターゲット戦略」は、全身毒性を軽減しながら脳への移行を最適化する次世代戦略であり、中枢神経系への薬物送達において、よりバランスの良い、効果的なソリューションです。

    • TfR1（Transferrin Receptor 1）：BBBトランスポーターとして広く知られ、強い取り込みを示す一方で、末梢での発現が高く、急速なクリアランスや貧血などのオフターゲット効果を引き起こす可能性があります(Candelaria et al. 2021)。
    • CD98HC（CD98重鎖）：アミノ酸トランスポーターの構成要素であり、より選択的に発現し、持続的な脳標的送達が期待されます (Pornnoppadol et al. 2024)。

     

    BBB透過性治療薬の開発に向けたヒト化モデル標的

    Biocytogenは、標的ヒト化モデルによるBBB浸透性治療法開発をサポートしています。抗体、アデノ随伴ウイルス（AAV）、抗酸化物質（AOC）の前臨床試験に向けて、主要なBBB輸送受容体（TfR1、CD98HC、IGF1R、LDLRファミリー）を発現させる単一および複数標的ヒト化動物モデルを提供します。これらのモデルは、次世代BBB浸透性治療の有効性と安全性を効率的に評価することを可能にしています。

    注目のBBB標的ヒト化モデル：

     

    Case Study

    TFR1/CD98HCヒト化マウスにおける抗TFR1抗体とCD98HC抗体のin vivo PK評価

    B-hTFR1/hCD98HCマウスに、コントロールIgG（10 mg/kg）、抗ヒトTFR1抗体（JR-141 analog,一価,自社製,12.56 mg/kg）、または抗ヒトCD98HC抗体（CD98BBBB-h1.Lアナログ、一価、自社製、13.3 mg/kg）をそれぞれ尾静脈から静脈内投与した。in vivo PK解析のために脳組織を採取した。脳抗体濃度（A）および脳組織1gあたりの投与量の割合（B）を定量した。Mean ± SEM。

     

    結論

    • 抗ヒトTFR1抗体（JR-141 analog）は、投与後24時間でより高い脳曝露を示した。
    • 抗ヒトCD98HC抗体（CD98BBBB-h1.L analog）は、投与後72時間でより高い脳曝露を示した。
    • TFR1/CD98HCヒト化マウスは、静脈内投与されたTFR1またはCD98HCを標的とする抗体の脳への取り込みを効果的に促進する。
    • このモデルにより、TFR1またはCD98HCに結合するシャトル分子の脳透過効率を比較評価することができた。

     

    BiocytogenのBBB研究用のヒト化マウスモデル

    Available Humanized Mouse Models for BBB Research

     

    脳内薬物送達技術の今後の展望

    受容体を介した輸送、新たなカプシドデザイン、そしてヒト化in vivoモデルなど、血液脳関門の課題を克服するためのツールは多く利用されています。この分野の発展に伴い、当社のBBBプラットフォームでは、よりスマートで効果的な脳治療法の開発をサポートする製品が提供されています

     

    当社の中枢神経系疾患治療法の探索と開発をサポートするモデルについては、こちらよりお問い合わせください。

     

    Reference:

    Wu, Di, et al. "The blood–brain barrier: Structure, regulation and drug delivery." Signal transduction and targeted therapy 8.1 (2023): 217.

    Edavettal, Suzanne, et al. "Enhanced delivery of antibodies across the blood-brain barrier via TEMs with inherent receptor-mediated phagocytosis." Med 3.12 (2022): 860-882.

    Candelaria, Pierre V., et al. "Antibodies targeting the transferrin receptor 1 (TfR1) as direct anti-cancer agents." Frontiers in immunology 12 (2021): 607692.

    Pornnoppadol, Ghasidit, et al. "Bispecific antibody shuttles targeting CD98hc mediate efficient and long-lived brain delivery of IgGs." Cell chemical biology 31.2 (2024): 361-372.