がん

異種移植モデル

異種移植モデルは、ある種の細胞を別の種に移植して作製されるモデルで —— 最も一般的にはヒト細胞を免疫不全マウスに移植するものです。細胞由来異種移植（CDX）モデルや患者由来異種移植（PDX）モデルを含むこれらの異種移植マウスモデルにより、生理学的関連性の高い環境でヒト腫瘍に対する抗がん治療の生体内試験が可能となります。ヒト由来の細胞または組織を、高度免疫不全の B-NDG 異種移植マウスモデルまたはその派生モデルに養子移入することで、ヒト免疫システムを生体内で成功裏に再構成し研究することができ、腫瘍学および免疫治療研究のための強力なマウス異種移植モデルプラットフォームを提供します。

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紹介
結果

Cancer	Human	Dog	Rat
Biliary Tract Cancer	HuCCT1
Bladder Cancer	5637, HT-1376、SW780
Breast Cancer	BT-474、DU4475、HCC1954、MDA-MB-468、HCC1569、HCC70、ZR-75-1、MDA-MB-231、MCF-7、JIMT-1、HCC1806	CMT-U27
Cervical Carcinoma	HeLa, Caski、Siha、HEC-1-B
Choriocarcinoma	JEG-3
Colon Cancer	HT-29、HCT 116、RKO、HCT-8、COLO 201、DLD-1、LS 180、LoVo、LS 174T、SW480、SW620、COLO 205、LS1034、HT-55、SW1463、SW837、SNU-C1、SW948、Caco-2、CL-40
Esophageal Cancer	OE19
Gastric Cancer	NCI-N87、Hs 746T、NUGC-4、SNU-5、MKN45、AGS、IM-95、NUGC-3、23132/87、SNU620、SNU-16
Glioblastoma	U-87 MG、LN-229、U-118-MG
Head and Neck Cancer	CAL 27、FaDu、KB、UPCI:SCC090
Hematoma/Lymphoma	K562、Raji、MV-4-11、HL-60、Daudi、Farage、Jurkat、NAMALWA、SU-DHL-1、Kasumi-1、Kasumi-3、KG-1、OCI-LY10、NALM6、TMD-8、TF-1、THP-1、U937、JeKo-1、HuT-78、Ramos、RS4;11、MOLM-14、KARPAS-299、MOLM-13
Kidney Cancer	G401、A-498、caki-1、786-O、OS-RC-2、ACHN
Liver Cancer	Hep 3B、PLC-PRF-5、Hep G2、SK-HEP-1、Huh-7
Lung Cancer	NCI-H1975、A549、Calu-3、Calu-6、NCI-H1650、NCI-H2228、NCI-H1299、HCC827、NCI-H292、NCI-H520、NCI-H358、NCI-H460、NCI-H1781、NCI-H441、NCI-H2286、NCI-H510、NCI-H524、NCI-H69、NCI-H82、DMS 79、SHP-77、NCI-H838、NCI-H2110、PC-9、NCI-H1703、NCI-H889、NCI-H1581、EBC-1、NCI-H2087
Mesothelioma	NCI-H226
Myeloma	NCI-H929、MM.1S、RPMI8226、U266B1
Neuroblastoma	SH-SY5Y、IMR-32
Ovarian Cancer	SK-OV-3、OV-90、OVCAR-3、TOV-21G、IGROV-1、PA-1
Pancreatic Cancer	MIA PaCa-2、Panc 02.03、BXPC-3、CaPan-1、PANC-1、CFPAC-1、AsPC-1、SW-1990、HPAC、PSN-1		AR42J
Prostate Cancer	LNCaP clone FGC 、PC-3、22Rv1、DU145、Vcap
Sarcoma	HT-1080、Saos-2、SK-LMS-1、SW-684、A-673、RD	DoCI1(S+L-)、D-17
Skin Cancer	A2058、A-431、A375、SK-MEL-28、SK-MEL-5、MP46、MeWo
Thyroid Cancer	SW579
Other	Phoenix-AMPHO、HEK 293T、T2

紹介

患者由来異種移植（PDX）モデルは、患者の腫瘍サンプルを免疫不全マウスに移植して作製されるモデルで、ヒトがんの特徴を効果的に再現します。バイオサイトジェン（Biocytogen）は、最適化された PDX 移植プロセスと先進技術を活用し、生体内腫瘍学研究のために高い信頼性を持つ異種移植マウスモデルを提供しています。これらの PDX モデルは、新規抗がん薬の臨床前評価、併用治療法の有効性検証、薬剤感受性患者集団の特定、および薬剤耐性メカニズムの研究のための強力なプラットフォームとして機能します。

結果

B-NDGマウスにおけるPDXモデルの確立

PDX Models are Successfully Established in B-NDG Mice

Biocytogenで270個のPDXモデルが成功裏に確立され、そのうち13種類の癌が含まれている。

B-NDGベースのPDXモデルサービスワークフロー

Service Workflow for B-NDG-based PDX Models

当社PDXモデルの特徴

Experienced in ADC evaluation	Immune reconstitution	High quality PDX from vendors	Gene expression database	Live PDX animal
In the past 1.5 years, more than 30,000 B-NDG mice have been inoculated with PDX models for ADC screening.	With extensive immunological expertise, we provide PDX models combined with human PBMC/HSC immune reconstitution to support combination therapy studies. We offer 45+ severely immunodeficient models for diverse applications.	Apart from Biocytogen's established models, we also have access to high-quality PDX resources from vendors, including models from patients treated with the latest therapies. Rare PDX models can also be sourced upon request.	50+ TAA targets have been validated in TMAs by IHC across all Biocytogen models. 90 models have been analyzed by RNA-seq. 65 models have been analyzed by WES. 60 models have been analyzed using single-cell genomics.	40+ PDX models across more than 5 indications are available as live animals for maintenance or project use. Leukemia PDX models are available.

PDXモデルの検証

Types of cancer	Model quantity	TMA quantity
Breast	12	1
Colorectal	13	2
Esophagus	10	1
Gastric	144	13
Lung	22	3
Pancreatic	34	4
Ampullary	1	1

Targets tested by IHC
HER2	CDCP1	5T4	EPHA2	CLDN18.2	LYPD3
MSLN	HER3	PTK7	ADAM9	TIM1	PSCA
MUC16	EGFR	ITGB6	B7-H3	SLC34A2	KREMEN2
TPBG	MET	MUC1	B7-H4	CD71	CD228
FOLR1	EPCAM	TROP2	GPC1	CDH3	MUC18

Model ID	BP0508
Cancer type	Lung cancer
Rating scale	3+
Generation	R5P4

EGFR判断基準：
「0」：染色なし、または陽性細胞が10%未満で、染色強度が軽度。
「1+」：10% - 50%の腫瘍細胞が軽度または中程度に染色されている。.
「2++」：10% - 50%の腫瘍細胞が強く染色されている。
「3+++」：>50%の腫瘍細胞が任意の強度で染色されている。

PDX Seqデータベース

固形腫瘍PDX例：BP0062

Model ID	Subtype analysis	Gender/Age	Sample Location	Type of deregulations	TNM	CLDN18.2/EGFR	Sequencing
BP0062	Ductal Adenocarcinoma	F/61	Pancreaticoduodenal	Moderately differentiated	IV	positive	WES

	HLA-A	HLA-B	HLA-C	HLA-DPA1	HLA-DPB1	HLA-DQA1	HLA-DQB1	HLA-DRA	HLA-DRB1	HLA-DRB3	HLA-DRB4
BP0062-P0	02:242	40:06	08:01	02:02	05:01	01:02	06:02	01:01	15:01	01:01	01:01
BP0062-P0	01:215	37:01	06:138	01:03	22:01	04:01	03:01		07:01	02:02

STR確認

Genetic Site	BP0062-P1		BP0062-P5
Amelogenin	X	X	X	X
CSF1PO	10	12	10	12
D13S317	10		10
D16S539	9	12	9	12
D5S818	11		11
D7S820	9	12	9	12
TH01	9		9
TPOX	8	11	8	11
vWA	12	17	12	17
D21S11	30	32.2	30	32.2

ANSIによって確立された国際基準に従い、細胞株の一致度が≥80%であれば、それらは関連があると見なされます。結果は、これらのサンプルが100%の一致度を持ち、同一患者からのものであることを示しました。

Growth Curve from different passages in B-NDG mice

BP0062はB-NDGマウスに皮下注射されました。腫瘍体積は式V=0.5a X b²を使用して計算され、aとbは腫瘍の長径と短径です。データは平均±SEMで示されています。

結果：膵臓癌PDXモデルBP0062は、B-NDGマウスで成功裏に確立されました。腫瘍体積を効果的に追跡できます。

患者由来異種移植モデルは、元の患者サンプルの構造を再現し、異なる世代において同様の異質性を保持することがわかりました。

CLDN18.2とEGFRのIHC評価では、異なる世代の個々の腫瘍において異質性は観察されませんでした。

固形腫瘍PDXモデルにおけるADCの抗腫瘍効果

Anti-tumor efficacy of ADC in Solid tumor PDX model

Anti-tumor efficacy of ADC in Solid tumor PDX model 2

Her2 x Trop2 ADCは、Her2/Trop2高発現および低発現のPDXモデルの両方で著しい腫瘍成長抑制を示しました。

固形腫瘍PDXモデルにおけるBsADCの抗腫瘍効果

Anti-tumor efficacy of BsADC in Solid tumor PDX model

HER2低発現PDXモデルにおいて強力で持続的な抗腫瘍活性を示しました。BsADCは、親株の単一ターゲットADCおよび基準となるADCと比較して、HER2低発現の非小細胞肺癌（NSCLC）PDXモデルにおいて強力で持続的な抗腫瘍活性を示し、BsADCが腫瘍異質性によって引き起こされる単一ターゲットADCの耐性を克服する強力な治療の可能性を持っていることを示しています。

白血病PDXリスト

Model ID	Subtype	Information about patient	Growth curve	Pn≥3	STR analysis	HLA	WES	RNA-Seq	In vivo study
BP2010	AML-M5	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2035	AML-M2	√	√	√	√			√
BP2053	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2055	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2075	B-ALL	√	√	√	√			√
BP2084	T-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2088	B-ALL	√	√	√	√			√	√
BP2094	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2097	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√
BP2101	B-ALL	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2103	AML-M4	√	√	√	√	√	√	√	√
BP2117	AML FLT3+	√	√	√	√			√

白血病PDXの例：BP2010

Model ID	Subtype analysis	Gender/Age	Source type	Immunophenotyping	Fusion gene	SNV
BP2010	Relapse refractory AML-M5	F/60	Peripheral Blood	Express: HLA-DR (85.6%), CD34 (85.8%), CD13 (72.3%), CD33 (87.5%), CD117 (88.4%), CD64 (56%), CD38 (99.5%); Not express: CD10, CD19, CD20, CD22, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD14, CD15, CD11b, CD56, MPO, cCD79a,cCD3	MLL-AF6 positive	NRAS Q61R Mutation positive

	HLA-A	HLA-B	HLA-C	HLA-DPA1	HLA-DPB1	HLA-DQA1	HLA-DQB1	HLA-DRA	HLA-DRB1	HLA-DRB4
BP2010	29: 01	07: 05	15: 05	01: 03	03: 01	01: 02	06: 02	01: 01	15: 01	01: 01
BP2010	26: 01	48: 05	02: 140	03: 01	02: 02	03: 01	03: 01		04: 07

STR確認

Genetic Site	BP2010-PA		BP2010-P9
Amelogenin	X	X	X	X
CSF1PO	12	12	12	12
D13S317	8	11	8	11
D16S539	10	11	10	11
D5S818	9	11	9	11
D7S820	10	13	10	13
TH01	9	9	9	9
TPOX	8	11	8	11
vWA	14.2	15.2	15	16
D21S11	29	29	29	29

ANSIによって確立された国際基準に従い、細胞株の一致度が≥80%であれば、それらは関連していると見なされます。結果は、これらのサンプルが100%一致しており、同一の個体からのものであることを示しています。

細胞表現型の確認

対象個体由来の異種移植モデルは、異なる世代において免疫表現型を再現できることが確認されました。

Growth Curve in Different Passages of B-NDG Mice

血液サンプル中のhCD45濃度は、フローサイトメトリーで分析しました。体重は週2回測定しました。データは平均値±標準誤差（SEM）で表示されます。
結果： BP2010の白血病PDXモデルは、B-NDGマウスで成功裏に確立され、hCD45の割合を効果的に追跡できます。

hCD45 > 10%の場合、治療群に顕著な効果は見られませんでした；10% > hCD45 > 1%の場合、治療群において腫瘍抑制効果が顕著でした。
結論：投与中のモデリングの程度は、低分子薬の有効性に大きな影響を与えることがわかりました。

B-NDGマウスにおけるFLT3をターゲットにした薬物の抗腫瘍活性　(A) 分子ターゲット型低分子抗癌薬は、B-NDGマウスにおけるBP2010の腫瘍成長をわずかに阻害しました。BP2010のPDXモデルは、B-NDGマウスの尾静脈に投与されました（雌、n=6）。PBのhCD45陽性細胞が約10%に達した時点でマウスをグループ分けし、図に示す薬剤および投与スケジュールで投与しました。（B）投与中の体重変化。データは平均±SEMで表示されます。

抗体のB-NDGマウスにおける抗腫瘍活性　(A) BP2010腫瘍細胞表面で人CD47が高度に発現していました。(B) 抗体CD47-Hu5F9は、B-NDGマウスにおけるBP2010の腫瘍成長を阻害することができました。BP2010のPDXモデルは、B-NDGマウスの尾静脈に投与されました（雌、n=7）。PBのhCD45陽性細胞が約1%に達した時点でマウスをグループ分けし、図に示すスケジュールで抗体薬を投与しました。（C）投与中の体重変化。データは平均±SEMで表示されます。

Cancer		Cell line
Breast cancer	Breast cancer	MDA-MB-231
Colorectal	Colorectal carcinoma	RKO、HT-29、HCT-8、LOVO、HCT116
Epidermoid carcinoma	Epidermoid carcinoma	A431
Glioblastoma	Glioblastoma	U87-MG
Gastric carcinoma	Gastric carcinoma	NUGC-4、NCI-N87
Hepatocellular carcinoma	Hepatocellular carcinoma	Hep G2
Lung Carcinoma	Lung adenocarcinoma	HCC827、A549、NCI-H292, SHP-77
Lymphoma	Lymphoma	Raji-Luc、B-CAG-hPD-L1 Raji-Luc
Lymphoma	Lymphoma	SU-DHL-1、Daudi
Myeloma	Myeloma	NCI-H929
Leukemia	Acute promyelocytic leukemia	HL-60-Luc
	Chronic Myeloid Leukemia	K562
	Leukemia	MV-4-11
Melanoma	Melanoma	A375，SK-MEL-5
Pancreatic carcinoma	Pancreatic carcinoma	MIA PaCa-2

Cell line	Cancer type	Mice	CDX based on huPBMC model	Target	Efficacy (Yes/NO，TGI)	Matrigel (Yes/No)
MDA-MB-231	Breast cancer	B-NDG	Succeed	-	-	Yes
RKO	Colorectal cancer	B-NDG	Succeed	PD-L1	43.7%	NO
RKO	Colorectal cancer	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	PD-1×PD-L1	46.6%	NO
HCT116	Colorectal cancer	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	Client project, Bispecific Antibody	NO	NO
Modified HCT116	Colorectal cancer	B-NDG	Succeed	Client project, CD3-TAA	Yes	NO
HCT-8	Colorectal carcinoma	B-NDG	Succeed	CTLA-4	＜5%	NO
A549	Lung cancer	B-NDG	Method Optimization	-	-	-
HCC827	Lung cancer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
A375	Melanoma	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
A431	Epidermoid carcer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO
B-hPD-L1 Raji-luc	Lymphoma	B-NDG B2m KO mice plus	Succeed	PD-1×PD-L1	Yes	NO
MIA-Paca-2	Pancreatic cancer	B-NDG	Succeed	Client project, Combined therapy	Yes	NO
NUGC-4	Gastric cancer	B-NDG	Succeed	Client project, CD3-TAA	Yes	NO
NCI-N87	Gastric cancer	B-NDG	Succeed	CD3-HER2, ADC+PD-1	Yes	NO
U87-MG	Glioblastoma	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	22.4%	NO
Hep G2	Hepatocellular carcer	B-NDG	Succeed	PD-1 (Keytruda)	NO	NO

Criteria	Grade 0	Grade 1	Grade 2
Weight loss	<10%	10%-20%	>20%
Posture	Normal	Hunching noted only at rest	Severe hunching impairs movement
Activity	Normal	Mild to moderate decrease	Severer decrease; no response to any stimulation
Fur texture	Normal	Mild to moderate ruffling/hair loss	Severe ruffling and hair loss
Skin integrity	Normal	Scaling of paws and/or taile	Obvious areas of denuded skin

	New-born mice（24h-72h）	Adult mice（4-6w）
CD34+ HSC cells needed	1x10⁴ ~ 1x10⁵	1x10⁵ ~ 2x10⁵
Injection method	Facial vein	i.v. injection
Irradiation	1.0 Gy	1.0-1.2 Gy
Reconstitution period	Long(3–4 weeks)	Long(3–4 weeks)
Costs	$	$$$

Cancer Type	Model Type
Cancer Type	huHSC B-NDG hIL15 mice	huHSC B-NDG mice
Breast cancer	MDA-MB-231	MDA-MB-231
Colon carcinoma	RKO, HCT116	RKO
Gastric carcinoma	NUGC-4、SNU620
Lung cancer	A549, A549-hCLDN 18.2, HCC827
Myeloma	NCI-H929
Lymphoma	Daudi、Raji-luc	Raji-luc
Melanoma	A375
Human leukemia cells	K562、HL-60、MV-4-11	K562、MV-4-11
Ovarian cancer		SK-OV-3
Pancreatic cancer	BP0160、BP0209、BP0144

異種移植モデル

出版物

紹介

結果

ケーススタディ 1：B-NDG MHC I/II DKO マウスの皮下 SHP-77 モデルにおける AMG757 の in vivo 有効性評価

ケーススタディ 2：脂質ナノ粒子（LNP）–mRNA 薬剤

ケーススタディ 3：B-NDG マウスの Raji リンパ腫 CDX 腫瘍モデルを用いた CAR-T の in vivo 効能研究

ケーススタディ4: B-NDGマウスのCDXモデルを使用したADCの有効性検証

紹介

結果

紹介

結果

ヒト免疫システムのPBMC / CD34+ HSC再構築

PBMC免疫再構築マウスモデルの構築と応用

ヒトPBMCs移植によるヒト免疫システム再構築モデル

1. ドナースクリーニング

2. 細胞株の選択

3. 接種時期の選択

GvHDマウスモデルの構築と応用

CD34+ HSC再構築マウスモデルの構築と応用

異種移植モデル

出版物

紹介

結果

ケーススタディ 1：B-NDG MHC I/II DKO マウスの皮下 SHP-77 モデルにおける AMG757 の in vivo 有効性評価

ケーススタディ 2：脂質ナノ粒子（LNP）–mRNA 薬剤

ケーススタディ 3：B-NDG マウスの Raji リンパ腫 CDX 腫瘍モデルを用いた CAR-T の in vivo 効能研究

ケーススタディ4: B-NDGマウスのCDXモデルを使用したADCの有効性検証

紹介

結果

紹介

結果

ヒト免疫システムのPBMC / CD34+ HSC再構築

PBMC免疫再構築マウスモデルの構築と応用

ヒトPBMCs移植によるヒト免疫システム再構築モデ​​ル

1. ドナースクリーニング

2. 細胞株の選択

3. 接種時期の選択

GvHDマウスモデルの構築と応用

CD34+ HSC再構築マウスモデルの構築と応用

ヒトPBMCs移植によるヒト免疫システム再構築モデル