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ここ20年間で、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）や低分子干渉RNA（siRNA）などを初めとする低分子核酸治療薬は、希少疾患、心血管疾患、代謝性疾患の治療戦略に変革をもたらしてきました。2018年にPatisiranは承認されました。これは、トランスサイレチン（TTR）をサイレンシングすることで遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス（hATTR-PN）を治療する、初のsiRNA薬であり、神経機能の改善効果が示されました。2021年には、PCSK9を標的とするsiRNAであるInclisiranがFDA（米国食品医薬品局）に承認されました。Inclisiranは、年2回の投与でLDLコレステロールを低下させる簡便なsiRNAで、長期的な脂質管理に新たなパラダイムをもたらします。さらに最近では、2025年にAPOC3を標的とするASOが第III相試験で良好な結果を示し、トリグリセリドの大幅な低下を示し、高トリグリセリド血症の新たな治療選択肢への道を開きました。
臨床試験で使用される低分子核酸医薬品 (Liu et al. 2025)
しかし、こうした進歩の中で、多くの患者にはリスクが依然と残っています。例えば、心血管疾患では、スタチンやPCSK9阻害剤はLDL-Cを効果的に低下させますが、冠動脈性心疾患（CHD）は依然として発生します。同様に、トリグリセリド値の低下だけでは心血管リスクを排除するのに十分ではありません。これらの課題で、複雑な疾患が単一の経路から生じることは稀で、複数のメカニズムが相互作用して疾患の進行に影響を与えることが改めて認識されました。これが、次世代の治療革新、すなわちデュアルターゲット低分子核酸治療薬の推進力となりました。検証済みの2つの疾患ドライバーを同時に抑制することで、単一ターゲットでは得られない相加的、あるいは相乗的な効果をもたらすように設計されています。
遺伝子研究はこのアプローチを強力に裏付けている：
遺伝子の検証により、二重標的化により残留リスクギャップが解消され、適応抵抗が軽減され、単一標的薬よりも持続的な反応が得られる可能性があることが強調されました。
デュアルターゲットRNA治療における進展
1. 心血管疾患
2. 炎症と呼吸器疾患
二重標的核酸治療法開発に向けたBiocytogenのモデル
デュアルターゲットRNA療法の発展には、厳格な前臨床検証が不可欠です。Biocytogenは、デュアルターゲットアプローチに最適なマルチターゲットモデルを含む、1100種類以上のヒト化マウスモデルを提供しています。
当社の高度なモデルと包括的なプラットフォームにより、より迅速かつ正確な検証が可能になり、デュアルターゲット RNA 療法の臨床へのスムーズな移行が可能になります。
当社の二重標的核酸治療法に向けたモデル（一部の例）
Case Study: LPA/APOB/PCSK9ヒト化マウスにおけるLPAおよびPCSK9を標的とした核酸医薬品への阻害効率 |
The inhibitory efficiency of nucleic acid drugs against human LPA and PCSK9 in B-hLPA/hAPOB/hPCSK9 mice plus. Mice (6 weeks old, n=2–3 per group) received saline, Olpasiran (1 mg/kg), Inclisiran (3 mg/kg), or a combination via subcutaneous injection. Serum was collected to measure Apo(a) and PCSK9 levels. (A) Experimental design and dosing schedule. (B) Percentage changes in serum human PCSK9 and Apo(a) relative to baseline. Mean ± SEM.
今後の展望：次のフロンティアへ 低分子核酸医薬品は、抗体がモノクローナル抗体から二重特異性抗体へと進化したのと同様に、デュアルターゲット時代へと入っています。化学修飾、GalNAc結合、LNP送達の進歩はこの移行を加速させており、臨床知見を迅速に統合する、反復型ベンチ-クリニック-ベンチ (bench–clinic–bench) サイクルによって支えられています(Sun et al. 2024)。 効率的な送達、規制の複雑さ、そして生物学的トレードオフ（標的相互作用が意図しない変化をもたらす可能性）といった課題は依然として残っていますが、有望な治療法と期待されています。デュアルターゲットsiRNAは、年1回の心血管疾患予防を可能にし、リスクギャップを埋め、腫瘍学、神経変性疾患、希少疾患におけるパイプラインを拡大する可能性があります。これらの進歩は、複雑な疾患に対するより包括的かつ永続的なソリューションへの近道となる、新たな治療パラダイムの幕開けとなるでしょう。 |
デュアルターゲット核酸治療薬に関するFAQ
1. 低分子核酸医薬品とは？
低分子核酸医薬品には、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）と低分子干渉RNA（siRNA）があります。疾患原因遺伝子をRNAレベルでサイレンシングすることで作用し、正確な標的選択性と持続的な効果をもたらします。
2. siRNAおよびASO医薬品開発における主要な進展は何ですか。
注目すべき承認としては、Patisiran（遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス多発性神経障害に対するFDA承認初のsiRNA）、Inclisiran（2020年にLDLコレステロール低下薬として承認されたPCSK9標的siRNA）、そしてトリグリセリド低下における第III相試験で良好な結果を示したAPOC3標的ASOなどが挙げられます。
3. 治療後、なぜ患者に心血管疾患リスクが残存し続くのでしょうか。
LDL-C値とトリグリセリド値を最適化しても、多くの患者が冠動脈性心疾患（CHD）を発症します。これは、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）が、脂質代謝、血圧、慢性炎症といった複数のメカニズムによって引き起こされるものであり、単一の経路によるものではないためです。
4. デュアルターゲット核酸医薬品とは？
デュアルターゲット核酸医薬品は、検証済みの２つの疾患経路を同時に抑制するように設計されています。このアプローチは、単一標的医薬品と比較して、相加的または相乗的な効果をもたらし、残存のリスクギャップを埋め、反応の持続性を向上させることを目指しています。
5. Biocytogenでは、デュアルターゲット医薬品の開発をどのようにサポートしていますか。
Biocytogenは、LPA/APOB/PCSK9およびAGT/APOC3系統を含む、1100種類以上のヒト化マウスモデルを提供しており、マルチパスウェイ戦略の堅牢な検証を可能にします。遺伝子編集、薬理学、安全性研究の専門知識と組み合わせることで、デュアルターゲット核酸医薬品の創薬から臨床開発までを加速するための、包括的なプラットフォームを提供しています。
Reference:
Liu, Mohan, et al. "Landscape of small nucleic acid therapeutics: moving from the bench to the clinic as next-generation medicines." Signal Transduction and Targeted Therapy 10.1 (2025): 73.
Ference, Brian A., et al. "Association of genetic variants related to combined exposure to lower low-density lipoproteins and lower systolic blood pressure with lifetime risk of cardiovascular disease." Jama 322.14 (2019): 1381-1391.
Wang, Wenxiu, et al. "Joint Associations of APOC3 and LDL-C–Lowering Variants With the Risk of Coronary Heart Disease." JAMA cardiology 10.5 (2025): 463-472.
Corsera Health. Corsera Health Launches to Extend Healthspan by Predicting and Preventing Cardiovascular Disease. 2 Sept. 2025, corserahealth.com/assets/pdfs/Corsera_Health_250902_FINAL.pdf.
Sun, Xiaoyi, et al. "Nucleic acid drugs: recent progress and future perspectives." Signal transduction and targeted therapy 9.1 (2024): 316.
