BCG024：新規DLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性T細胞エンゲージャーがT細胞の持続性と安全性を増強
SCLCおよびNECに対するDLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性TCE戦略
- DLL3指向的腫瘍ターゲティング：
DLL3は小細胞肺がん（SCLC）および神経内分泌腫瘍（NECs）で高発現する腫瘍関連抗原です。DLL3を標的とすることにより、BCG024は免疫活性化
を腫瘍細胞に局在化させ、腫瘍微小環境（TME）内で選択的なT細胞結合を可能にします。
- CD3を介したT細胞のリダイレクト：
BCG024は臨床的に検証されたSP34由来CD3アームを組み込んでおり、T細胞をDLL3陽性腫瘍細胞にリダイレクトします。工学的に設計されたヘッドトゥテール構造により効率的な免疫シナプス形成が促進される一方、立体的に減弱されたCD3結合
により過剰なT細胞活性化が減少し、治療域の拡大
に役立つ可能性があります。
- 持続的なT細胞フィットネスのための4-1BB共刺激：
従来のDLL3 × CD3二重特異性TCEは、T細胞の枯渇と限られた持続性によって制約される可能性があります。BCG024は4-1BB（TNFRSF9）共刺激を統合し、T細胞の増殖
、生存および長期的な機能的持続性を増強し、繰り返される抗原曝露下での持続的な抗腫瘍活性
をサポートします。
- 競争上の差別化：
BCG024は、臨床的に検証されたDLL3 × CD3 TCEメカニズムに基づき、4-1BB共刺激を追加してT細胞の増殖、持続性および細胞障害性機能を増強します。良好な予備的安全性、抗体様PKおよび反復投与忍容性により、この次世代DLL3 T細胞エンゲージャーのトランスレーショナル開発がサポートされます。
三特異性TCE開発のためのRenMice®
およびRenNano®
由来抗体コンポーネント
バイオサイトジェンの抗体創出プラットフォームに基づいて構築されたBCG024は、
RenMice®由来DLL3抗体
、
RenNano®
由来4-1BB VHH
および臨床的に検証されたSP34 CD3アームを、コンパクトなDLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性T細胞エンゲージャーフォーマットに統合しています。RenNano®由来VHHは効率的な三特異性アセンブリと4-1BBを介したT細胞機能をサポートし、次世代DLL3 T細胞エンゲージャー工学のためのドラッガブルな基盤を提供します。
優れた前臨床成績
- BCG024は4-1BB共刺激を利用して、腫瘍増殖抑制、インビボ
でのT細胞拡大および用量依存的なT細胞増殖を増強し、T細胞アポトーシスを誘導しません（図1
および図2
）。
- BCG024は低エフェクター対標的（E:T）条件下で強力な細胞障害性活性を示し、アポトーシス抑制マーカーであるBcl-xLを上方制御し、T細胞の生存シグナル伝達と細胞障害性機能をサポートします（図3
）。
- BCG024は繰り返される抗原刺激後もT細胞の生存率と機能を維持しましたが、ベンチマークおよびDLL3 × CD3二重特異性コントロールは活性の低下を示しました（図4
）。
- SCLC CDXモデルにおいて、BCG024 DLL3 TriAbは、二価抗原結合およびAMG757アナログコントロールと比較して、一価DLL3結合フォーマットで堅牢な抗腫瘍効果を示しました（図5
）。
- BCG024 DLL3 TriAbはCD3ε × 4-1BBヒト化マウスにおいて良好な予備的安全性プロファイルを示し、高用量でも有意な体重減少はなく、サイトカインレベルはバックグラウンドレベル付近に維持されました（図6
）。予備的なカニクイザルPKおよび反復投与忍容性データは、トランスレーショナル開発をさらにサポートします。
潜在的な適応症
BCG024はDLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性T細胞エンゲージャーとして評価されており、主に小細胞肺がん（SCLC）
に焦点を当て、神経内分泌腫瘍（NEC）
における開発可能性を有しています。
BCG024 DLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性T細胞エンゲージャー医薬品開発を支持する前臨床データハイライト
BCG024を支持する前臨床データパッケージには、4-1BBを介したT細胞共刺激、低E:T条件下での強力な細胞障害性活性、繰り返される抗原刺激後の持続的なT細胞機能、SCLC CDXモデルにおける堅牢な抗腫瘍効果、ならびにヒト化マウスおよびカニクイザルにおける良好な予備的安全性、PKおよび忍容性プロファイルが含まれており、BCG024をSCLCおよびNECに対する次世代DLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性T細胞エンゲージャーとして開発することを支持します。
4-1BB共刺激がT細胞アポトーシスを誘導することなく強力なT細胞増殖を駆動する
図1. DLL3 TriAb治療後の腫瘍増殖抑制とT細胞拡大。
B-NDGマウスにSHP-77 SCLC腫瘍を移植し、ヒトPBMCを注射しました。抗体治療（DLL3 BsAbおよびDLL3 TriAb）を10日目、14日目および17日目に投与し、21日目にサンプルを採取しました。DLL3 TriAbはDLL3 BsAbよりも強い腫瘍増殖抑制を示し、CD4+およびCD8+ T細胞集団を増加させ、4-1BBを介したT細胞拡大と抗腫瘍活性をサポートしました。
図2. アポトーシスを伴わない用量依存的なT細胞増殖。
SHP-77腫瘍担持PBMCヒト化マウスモデルにおいて、AMG757アナログおよびDLL3 TriAbを0.1、0.5、2.5または5 mg/kgの単回腹腔内投与で投与し、治療21日後に血清中hCD3陽性T細胞数を測定しました。DLL3 TriAbはT細胞アポトーシスを誘導することなく用量依存的なT細胞増殖を促進し、T細胞の生存率を維持しつつT細胞拡大を増強することをサポートしました。
BCG024が低E:T比で優れた細胞障害性活性を誘導しBcl-xLを上方制御する
図3. 低エフェクター対標的（E:T）共培養下でのDLL3陽性腫瘍細胞に対する細胞障害性活性とBcl-xLの上方制御。
SHP-77細胞をヒトPBMCおよび用量範囲の被験物質と7日間共培養し、フローサイトメトリーにより特異的細胞障害性を評価しました。1:2および1:1の低E:T比において、BCG024 DLL3 TriAbはベンチマークおよびDLL3 BsAbコントロールと比較して優れた細胞障害性活性を示しました。BCG024はまた、アポトーシス抑制マーカーであるBcl-xLを上方制御し、T細胞の生存シグナル伝達と細胞障害性機能の増強をサポートしました。
BCG024が繰り返される抗原刺激下でT細胞機能を維持する
図4. 繰り返されるDLL3抗原刺激後のPBMC生存率、生細胞数および細胞障害性。
PBMCをコーティングされたDLL3タンパク質および被験物質と共にインキュベートしました。その後の各刺激ラウンド（2-3日）において、PBMCを回収、計数し、新鮮な被験物質（5 nM）で再刺激しました。後期の刺激ラウンドにおいて、AMG757アナログおよびDLL3 BsAbコントロールと比較して、BCG024 DLL3 TriAbはより高いPBMC生存率と生細胞数を維持しました。刺激4回後、BCG024はまた、より強い細胞障害性活性を保持しており、繰り返される抗原刺激下での持続的なT細胞機能をサポートしました。
BCG024がDLL3陽性SCLC CDXモデルで強力な抗腫瘍活性を示す
図5. NCI-H889 SCLC CDXモデルにおける抗腫瘍効果。
B-NDGマウスにNCI-H889 SCLC細胞を皮下移植し、ヒトPBMCを注射しました。0日目および7日目に、4 mg/kgのBCG024 DLL3 TriAb、5.5 mg/kgの2TAA DLL3 TriAbおよび3 mg/kgのAMG757アナログを含む被験物質を腹腔内投与しました。BCG024は強力な抗腫瘍活性を示し、一価DLL3結合三特異性T細胞エンゲージャーフォーマットの腫瘍増殖抑制の可能性をサポートしました。
BCG024がCD3ε × 4-1BBヒト化マウスで良好な予備的安全性プロファイルを示す
図6. CD3ε × 4-1BBヒト化マウスにおける体重およびサイトカイン評価。
B-hCD3E/h4-1BBヒト化マウスに、3日目、7日目および10日目に非特異的TriAbコントロールまたは1、10および50 mg/kgのBCG024 DLL3 TriAbを静脈内投与しました。0日目から17日目まで体重をモニタリングし、BCG024 DLL3 TriAb治療後に有意な体重減少は観察されませんでした。IL-2、IFN-γおよびIL-6レベルはpg/mLで示され、BCG024 DLL3 TriAb治療群はバックグラウンドレベル付近に維持されましたが、非特異的TriAbコントロールは顕著なサイトカイン上昇を誘導しました。
さらに
、予備的なカニクイザルデータは、BCG024 DLL3 TriAbが抗体様PKプロファイルと良好な反復投与忍容性を示し、主要な薬剤関連臨床所見はなく、サイトカイン放出も限られていることを示しており、さらなるトランスレーショナル開発をサポートします。
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BCG024 DLL3 × CD3 × 4-1BB三特異性T細胞エンゲージャーに関するよくある質問（FAQ）
1. BCG024を差別化されたDLL3 T細胞エンゲージャーたらしめているものは何ですか？
BCG024は、従来のT細胞エンゲージャーに関連する2つの主要な課題、すなわちCRSリスクと限られたT細胞の持続性に対処するように設計されています。DLL3を標的とした腫瘍結合、CD3を介したT細胞のリダイレクトおよび4-1BB共刺激を単一分子に統合することにより、BCG024は治療域を拡大しつつ持続的な抗腫瘍活性をサポートするように工学的に設計されています。
2. 4-1BB共刺激はBCG024においてどのような役割を果たしますか？
4-1BBはDLL3 T細胞エンゲージャーフォーマット内で共刺激シグナルを提供し、CD3結合のみを超えてT細胞の活性化を強化するのに役立ちます。BCG024において、この4-1BBコンポーネントは、繰り返されるまたは低エフェクター対標的刺激条件下でのT細胞の生存シグナル伝達、機能的持続性および細胞障害性活性をサポートします。
3. RenNano®
はBCG024の設計をどのようにサポートしますか？
BCG024は、コンパクトで柔軟な共刺激モジュールとしてRenNano®由来の4-1BB VHHを統合しています。RenNano®マウスは、インビトロでのヒト化を必要としない重鎖のみの抗体を産生し、より迅速かつ費用対効果の高い創出ワークフローをサポートします。RenNano®由来コンポーネントはまた、モジュラーな多重特異性抗体工学のための配列多様性、最適な親和性および良好なPK特性を提供します。
4. どのような安全性プロファイルがBCG024の開発をサポートしますか？
BCG024はCD3ε × 4-1BBヒト化マウスにおいて良好な予備的安全性プロファイルを示し、非特異的TriAbコントロールと比較して有意な体重減少はなく、サイトカイン誘導も限られていました。予備的なカニクイザルデータはさらに、抗体様PK、反復投与忍容性および限られたサイトカイン放出をサポートしました。
5. どの適応症がBCG024の開発に関連する可能性がありますか？
BCG024の主な焦点はSCLCであり、高い腫瘍関連DLL3発現と、進展期病変におけるDLL3標的T細胞結合の臨床的検証によって支持されています。DLL3陽性NECは追加の開発機会を表す可能性があります。
