BCG026：間質および腫瘍細胞を標的とする新規FAP × GPC1二重特異性ADC
間質および腫瘍細胞結合のためのFAP × GPC1デュアルターゲットADC戦略
- 間質-腫瘍デュアルターゲティング：
BCG026はGPC1発現腫瘍細胞とFAP陽性がん関連線維芽細胞（CAFs）の両方を標的とするように設計されており、間質バリアを越えたペイロード送達
をサポートし、固形腫瘍における腫瘍の不均一性
に対処します。
- CAFを介したバイスタンダー殺傷：
FAP陽性間質細胞を利用することにより、BCG026はバイスタンダー殺傷メカニズムを介して近傍の抗原陰性腫瘍細胞に細胞障害性活性を拡大
するように設計されています。
- 広範な固形腫瘍関連性：
FAPは多くの上皮性がんの腫瘍間質で一般的に発現しており、GPC1は複数の腫瘍タイプで異常発現しており、固形腫瘍におけるBCG026の潜在的な適用をサポートします。
- 競争上の差別化：
BCG026は、GPC1を標的とした腫瘍細胞殺傷、FAPを介した間質標的化およびバイスタンダー殺傷を組み合わせた二重特異性ADCであり、固形腫瘍における腫瘍微小環境に対処します。
RenLite®
完全ヒト共通軽鎖抗体バックボーン
RenLite®プラットフォーム
に基づいて構築されたBCG026は、
共通軽鎖技術
を利用して重鎖/軽鎖ミスペアリングを排除し、シームレスなアセンブリを確保し、製造を簡素化し、FAP × GPC1二重特異性ADC医薬品開発のためのドラッガブルな抗体バックボーンを提供します。
ADC医薬品開発のための独自BLD1102リンカー-ペイロード設計
BCG026はバイオサイトジェンの独自BLD1102リンカー-ペイロードシステム
とコンジュゲートされており、このシステムには固形腫瘍医薬品開発において強力なADCを介した細胞障害性を駆動するように設計されたトポイソメラーゼI（TOP1）阻害剤ペイロードであるBCPT02
が含まれています。
- ペイロード駆動の細胞障害性カバレッジ：
BCPT02は高いペイロード効力と強力なバイスタンダー殺傷を組み合わせ、標的陽性および近傍の腫瘍細胞の両方を排除します。
- ドラッガビリティ重視のリンカー設計：
BLD1102リンカーは、優れた親水性、制御されたペイロード放出および高い循環安定性を実現するように設計されており、ADCのドラッガビリティと治療成績を向上させます。
優れた前臨床成績
- BCG026二重特異性抗体バックボーンはFAPおよびGPC1の両方に対して高い結合活性を示し、間質および腫瘍細胞において効率的な内部移行を有しています。
- BCG026はインビトロ
でFAP陽性CAFsに対する細胞障害性を誘導し、近傍のFAP/GPC1陰性腫瘍細胞に対するCAFを介したバイスタンダー殺傷をトリガーしました（図3
）。
- 膵臓がんおよび肺がんPDXモデルにおいて、BCG026は強力な効果と、親および組み合わせADCを上回る相乗効果を示しました（図4
）。
潜在的な適応症
BCG026は固形腫瘍に対するFAP/GPC1指向二重特異性ADC医薬品開発アセットとして評価されています。潜在的な開発領域には膵臓がん、非小細胞肺がん（NSCLC）および食道がん
が含まれます。
BCG026 FAP × GPC1二重特異性ADC医薬品開発を支持する前臨床データハイライト
BCG026を支持する前臨床データパッケージには、間質および腫瘍細胞に対する強力な結合活性、二重特異性抗体バックボーンの効率的な内部移行、CAFを介したバイスタンダー殺傷効果、ならびに複数のPDXモデルにおける相乗的なインビボ
効果が含まれており、BCG026を主に膵臓がんに焦点を当てた固形腫瘍に対する新規FAP × GPC1二重特異性ADCとして開発することを支持します。
間質および腫瘍細胞におけるFAP × GPC1二重特異性抗体の結合活性
図1. 標的発現細胞株におけるFAP × GPC1二重特異性抗体の抗原結合分析。
FAP×GPC1二重特異性抗体は、FAP/GPC1共発現細胞（FAP-GPC1-MC38）、FAP単一陽性CAFs（膵臓がんCAF）およびGPC1単一陽性細胞（NCI-H1792）において、それぞれの親抗体と同等の結合活性を示し、間質および腫瘍細胞環境におけるデュアルターゲット結合の保持をサポートしました。
（注：mv、一価；MIL-38アナログ、GPC1ベンチマーク抗体；OMTX-705 Abアナログ、FAPベンチマーク抗体。）
BCG026二重特異性抗体バックボーンは効率的な内部移行を示す
図2. 間質および腫瘍細胞株におけるBCG026 FAP × GPC1二重特異性抗体バックボーンの内部移行動態。
FAPおよびGPC1の発現レベルが異なるMC38およびNCI-H1792細胞、ならびに膵臓がんCAFsにおいて内部移行を評価しました。BCG026 bsAbはこれらのモデルで効率的な内部移行を示し、活性は親抗体コントロールと同等かそれ以上であり、ADCペイロード送達のためのFAP × GPC1二重特異性抗体設計をサポートしました。
BCG026はCAFを介したバイスタンダー殺傷効果を示す
図3. FAP陽性CAFsおよびFAP/GPC1陰性腫瘍細胞におけるBCG026のバイスタンダー殺傷活性。
BCG026はFAP陽性CAFsに細胞障害性活性を誘導し、FAP/GPC1陰性HEP3B腫瘍細胞に対するCAFを介したバイスタンダー殺傷をトリガーし、間質細胞を介したペイロード送達により抗原陰性腫瘍細胞を排除する可能性をサポートしました。
BCG026はPDXモデルで相乗的な抗腫瘍効果を示す
図4. GPC1およびFAP陽性CAFの発現レベルが異なるPDXモデルにおけるBCG026（~DAR8）の抗腫瘍効果。
単独または組み合わせで投与された単一標的親ADC（GPC1 ADCおよびFAP ADC）と比較して、BCG026はより優れた腫瘍増殖抑制を示し、腫瘍細胞と間質コンパートメントの両方を標的とするFAP × GPC1二重特異性ADC設計の相乗的な抗腫瘍の可能性をサポートしました。
BCG026のパートナーシップ機会を探る
バイオサイトジェンは、このFAP × GPC1二重特異性ADCアセットをさらに評価するためのパートナーシップ協議を歓迎します。
BCG026 FAP × GPC1二重特異性ADCに関するよくある質問（FAQ）
1. BCG026を従来の単一標的ADCと異なるものにしているのは何ですか？
BCG026は、GPC1発現腫瘍細胞とFAP陽性間質CAFsの両方に結合するFAP × GPC1二重特異性ADC医薬品開発アセットとして設計されています。主に腫瘍細胞の抗原発現に依存するGPC1 ADCを含む従来の単一標的ADCアプローチと比較して、この間質-腫瘍デュアルコンパートメント設計は、不均一な固形腫瘍における標的カバレッジを拡大する可能性があります。
2. CAFを介したバイスタンダー殺傷はBCG026のADC医薬品開発の根拠をどのようにサポートしますか？
BCG026はインビトロ
でFAP陽性CAFsに対する細胞障害性を誘導し、近傍のFAP/GPC1陰性腫瘍細胞に対するCAFを介したバイスタンダー殺傷をトリガーしました。この活性は、不均一な腫瘍微小環境において抗原陽性腫瘍細胞を超えて細胞障害性カバレッジを拡大するように設計された、間質細胞を介したペイロード送達戦略をサポートします。
3. BCG026にはどのようなリンカー-ペイロードシステムが使用されていますか？
BCG026は、TOP1阻害剤ペイロードであるBCPT02を含むバイオサイトジェンの独自BLD1102リンカー-ペイロードシステムを使用しています。この設計において、BCPT02は細胞障害性ペイロードコンポーネントを提供し、リンカーはADC性能をサポートするために親水性、切断可能性および循環安定性のために工学的に設計されています。
4. RenLite®
はBCG026の二重特異性ADCとしての開発をどのようにサポートしますか？
RenLite®はFAP × GPC1二重特異性ADC工学のための完全ヒト共通軽鎖抗体バックボーンを提供します。この設計は重鎖/軽鎖ミスペアリングの減少に役立ち、正しい二重特異性抗体のアセンブリをサポートし、下流のADC開発を簡素化します。
5. BCG026は膵臓腺がん（PAAD）のような間質に富む固形腫瘍にどのように対処できますか？
BCG026は、腫瘍間質内の腫瘍細胞とCAFsの両方に結合し、PAADのような間質バリアに富む固形腫瘍内で活性を示すように設計されています。PAADは、CAFの蓄積と細胞外マトリックスのリモデリングが浸潤、再発および治療抵抗性に関連する、緻密な線維化およびデスモプラスト性間質を特徴とするため、この戦略は関連性があります。
