BCG015：肝細胞がんに対する新規TM4SF5標的ADC
幅広いHCCカバレッジと効率的な送達のためのTM4SF5 ADC戦略
- HCCにおけるアンメットニーズへの対応：
肝細胞がん（HCC）は依然としてがん関連死亡の主要な原因の1つであり、現在承認されているADCはありません。この治療ギャップに対応するため、バイオサイトジェンはHCC医薬品開発向けに設計された新規TM4SF5標的ADCであるBCG015を開発しました。
- ターゲットの存在量と幅広いカバレッジ：
TM4SF5発現はHCC患者サンプルの約70％で検出され、正常組織での発現は限られています。また、HCC細胞株で確認されたTM4SF5タンパク質の存在量は、幅広いHCCカバレッジ
とADCペイロード送達
の可能性を裏付けています。
- 良好なドラッガビリティ：
BCG015は、優れた物理化学的特性
とストレス条件下での高い安定性を備えた完全ヒト抗体
を組み込んでおり、堅牢で製造可能なADC候補としての可能性を裏付けています。
- 競争上の差別化：
同じBLD1102リンカー-ペイロードシステムを使用した直接比較試験において、BCG015はベンチマークであるGPC3、c-METおよびHER3標的ADCを上回り、HCCにおけるTM4SF5の治療可能性を際立たせています。
RenLite®
完全ヒト共通軽鎖抗体バックボーン
RenLite®プラットフォーム
に基づいて構築されたBCG015は、
完全ヒト共通軽鎖技術
を利用してADCのドラッガビリティ、物理化学的安定性および効率的な内部移行をサポートします。BCG015は現在単一標的TM4SF5 ADCとして開発されていますが、この親バックボーンはプラグアンドプレイにも対応しており、TM4SF5ベースの二重特異性ADCフォーマットへのアップグレードが可能であり、将来の操作における重鎖/軽鎖ミスペアリングリスクの軽減にも役立ちます。
ADC医薬品開発のための独自BLD1102リンカー-ペイロード設計
BCG015はバイオサイトジェンの独自BLD1102リンカー-ペイロードシステム
とコンジュゲートされており、固形腫瘍の医薬品開発において強力なADCを介した細胞傷害性をもたらすように設計されたトポイソメラーゼI（TOP1）阻害剤ペイロードであるBCPT02
を含んでいます。
- ペイロード駆動の細胞傷害性カバレッジ：
BCPT02は高いペイロード効力と強力なバイスタンダー殺傷を組み合わせ、標的陽性腫瘍細胞と隣接する腫瘍細胞の両方を排除します。
- ドラッガビリティ重視のリンカー設計：
BLD1102リンカーは、優れた親水性、制御されたペイロード放出および高い循環安定性を実現するように設計されており、ADCのドラッガビリティと治療性能を向上させます。
優れた前臨床成績
- ベンチマーク抗体と比較して、BCG015はHCC細胞で強い結合、高い特異性および良好な内部移行活性を示し、堅牢な細胞内ペイロード送達をサポートします（図2
）。
- BCG015はTM4SF5陽性細胞で強力かつ選択的な細胞傷害を誘導し、ノックアウト細胞では活性が大幅に低下したことから、標的依存的な効果が確認されました（図3
）。
- BCG015はHCC CDXおよびPDXモデルで強力な抗腫瘍活性を示し、TM4SF5関連の効果とベンチマークを上回る成績により、TM4SF5が差別化されたADC標的であることが検証されました（図4
、図5
）。
- BCG015は良好なPKと優れたインビボ
安定性、有望な安全性プロファイルを兼ね備えており、ビーグル犬ではトラスツズマブ-ADCベンチマークと比較して毒性シグナルの低下が認められ、進行中のカニクイザル試験では30 mg/kgまでの中間的な忍容性が認められています。
知的財産権の状況と潜在的な適応症
- PCT特許出願を提出済みです。
- BCG015はHCC
を対象に開発中のTM4SF5標的ADCであり、TM4SF5陽性結腸直腸がん（CRC）
への拡張が可能であり、より幅広い固形腫瘍への適用が可能となります。
BCG015 TM4SF5 ADC医薬品開発を支持する前臨床データハイライト
BCG015を支持する前臨床データパッケージはバイオサイトジェン社内の前臨床研究から生成され、TM4SF5標的検証、内部移行、標的依存的細胞傷害、ならびにHCC CDXおよびPDXモデルにおけるインビボ効果が含まれます。進行中のイヌおよび非ヒト霊長類における毒性評価での良好な忍容性と併せ、これらのデータはBCG015をHCC治療のための差別化されたTM4SF5標的ADCとして開発することを支持します。
HCC ADC開発のためのTM4SF5標的検証
図1. HCCおよび正常組織におけるTM4SF5発現プロファイル。(A)
TM4SF5分子構造の模式図。(B)
HCC腫瘍組織と正常肝臓サンプルを比較したTM4SF5 RNA発現。(C)
58例の患者由来HCCサンプルおよび49種のヒト正常組織における膜TM4SF5スコア（IHC）の定量。これらの結果は、TM4SF5がHCC患者で高発現し、正常組織での発現が限られていることを示しており、良好な治療ウィンドウを示唆しています。
さらに
、代表的なHCC細胞株におけるTM4SF5表面存在量はGPC3、c-METおよびHER3と同等かそれ以上であり、TM4SF5がADCで処理可能な標的であることを裏付けています。
BCG015 TM4SF5抗体はHCC細胞で効率的な内部移行を示す
図2. BCG015 TM4SF5抗体の内部移行動態。
アイソタイプコントロール（青）と比較して、BCG015はHCC細胞で効率的な内部移行を示し、c-MET、HER3およびGPC3ベンチマーク抗体が参照比較対照として含まれています。これらのデータはTM4SF5結合後の細胞内ペイロード送達をサポートします。
さらに、BCG015は高親和性TM4SF5結合とヒト/カニクイザル交差反応性を示し、TM4SF5ノックアウト（KO）細胞への結合は認められませんでした。
BCG015 TM4SF5 ADCはインビトロ
で標的依存的細胞傷害を示す
|
Hep-G2 |
Huh-7 |
Hep-G2 TM4SF5 KO |
|
IC50(μg/mL) |
IC50(μg/mL) |
IC50(μg/mL) |
| BCG015 |
9.912 |
26.54 |
125.3 |
| Isotype-ADC |
61.26 |
122.9 |
192.1 |
図3. TM4SF5陽性およびTM4SF5ノックアウト（KO）肝がん細胞株におけるインビトロ
増殖アッセイ。
BCG015はアイソタイプADCコントロールよりも効果的に抗原陽性細胞（Hep-G2およびHuh-7）の増殖を抑制しましたが、Hep-G2 TM4SF5ノックアウト細胞では活性が低下したことから、TM4SF5依存的なADC活性が支持されます。
BCG015はHCC CDXモデルで優れた抗腫瘍効果を示す
図4. HCC CDXモデルにおけるBCG015の腫瘍増殖抑制。
BCG015またはベンチマークADCを静脈内投与した後の4種類の異なるHCC CDXモデルにおける腫瘍増殖曲線。Hep-G2は3 mg/kg QW × 2、Huh-7、Hep3BおよびPLC-PRF-5は6 mg/kg QW × 1で投与されました。直接的な標的比較のため、すべての比較対照ADC（c-MET、HER3およびGPC3を標的）は一貫したDAR約8で同じリンカー-ペイロード（BLD1102）とコンジュゲートされました。これらの結果は、BCG015が確立されたHCC抗原を標的とするADCと比較して同等または優れた抗腫瘍効果を達成することを実証しています。
BCG015はHCC PDXモデルでTM4SF5ベースの効果を示す
| Model ID |
LI1037 |
LI6612 |
LI6653 |
LI6664 |
| TM4SF5 score (IHC) |
Strong positive(++) |
Strong positive(++) |
Weak positive(±) |
Negative(-) |
| Dosage |
6mg/kg, Day0; 3mg/kg, Day7,Day14; |
6mg/kg, Day0, Day7; |
6mg/kg, Day0, Day7; |
6mg/kg, Day0, Day7; |
| Max TGI |
86% |
88% |
71% |
60% |
図5. 異なるTM4SF5発現レベルを有する多様なHCC PDXモデルにおけるインビボ
効果。
BCG015は強陽性、弱陽性および陰性のTM4SF5発現を示すHCC PDXモデルで評価されました。高発現モデルでは顕著な腫瘍増殖抑制が達成され、低発現モデルでは中等度の抑制が認められたのに対し、TM4SF5陰性モデルではアイソタイプ-ADCコントロール群と同等の最小限の反応が認められました。
BCG015のパートナーシップ機会を探る
バイオサイトジェンは、このTM4SF5 ADCアセットをさらに評価するためのパートナーシップ協議を歓迎します。
BCG015 TM4SF5 ADCに関するよくある質問（FAQ）
1. BCG015が肝細胞がん（HCC）に対する魅力的なTM4SF5 ADCアセットとなる理由は何ですか？
HCCは依然として死亡率の高いがんであり、承認されたADC療法はありません。BCG015はファーストインクラスのTM4SF5標的ADCであり、強力で標的依存的な抗腫瘍活性、良好なPK/安定性および有望な安全性プロファイルを示し、HCCにおける差別化された可能性を裏付けています。
2. TM4SF5がHCCの新規ADC標的として支持される理由は何ですか？
TM4SF5は高い腫瘍選択的発現と迅速な内部移行を備えた新規腫瘍関連抗原であり、HCCにおいてGPC3、c-METおよびHER3を超える確立されたADC標的を上回り、BCG015による前臨床検証によって支持されています。
3. BLD1102リンカー-ペイロード設計はどのようにBCG015をTM4SF5 ADCとしてサポートしますか？
BCG015はバイオサイトジェンの独自BLD1102リンカー-ペイロードシステムとコンジュゲートされており、このシステムにはトポイソメラーゼI（TOP1）阻害剤ペイロードであるBCPT02が含まれています。BLD1102リンカー-ペイロード設計は、強力なADCを介した細胞傷害性、制御されたペイロード放出、親水性、循環安定性および全体的なADCのドラッガビリティをサポートするように設計されています。
4. BCG015抗体バックボーンの作製にRenLite®
が使用されたのはなぜですか？
BCG015はRenLite®由来の完全ヒトTM4SF5抗体バックボーンに基づいて構築され、ADCのドラッガビリティと将来的なフォーマットの柔軟性を兼ね備えています。共通軽鎖の基盤は、将来的にTM4SF5ベースの二重特異性ADC操作を他のHCC関連標的と組み合わせてサポートすると同時に、二重特異性アセンブリ中の重鎖/軽鎖ミスペアリングリスクの低減に役立ちます。
5. どのような予備的安全性およびドラッガビリティデータがBCG015を支持しますか？
BCG015は有望なPKプロファイルと優れたインビボ安定性を示しており、これはコンジュゲートADCと総抗体の間のクリアランス率が類似していることによって実証されています。予備的な毒性学的研究において、両方がDAR≈8でBLD1102とコンジュゲートされた場合、イヌ特異的TM4SF5 ADCアナログはトラスツズマブ-ADCベンチマークよりも少ない毒性シグナルを示したのに対し、カニクイザルの中間データではBCG015は15 mg/kgおよび30 mg/kgで忍容性が良好であり、さらなる評価が進行中です。
