HLAヒト化マウスが前臨床研究と免疫療法にもたらす進展

免疫システムはどのように「敵」と「味方」を区別するのでしょうか。ヒト白血球抗原（HLA）は、このプロセスにおいて重要な役割を果たします。HLAは分子の「スポットライト」として機能し、免疫細胞にペプチド抗原を提示することで、抗体産生と異常細胞の排除を促します。

HLA分子は2つのタイプに分類されます。

• HLAクラスI：ほぼすべての真核細胞で発現し、細胞内病原体や腫瘍細胞由来のペプチドなど、内因性ペプチドをCD8陽性細胞傷害性T細胞に提示します。
• HLAクラスII：抗原提示細胞（樹状細胞、マクロファージ、B細胞など）で発現し、細胞外病原体由来の外因性ペプチドをCD4陽性ヘルパーT細胞に提示します。

これらのHLA分子は、多様な脅威に対する多用途の防御システムを形成するに加えて、免疫システムを活用して疾患と闘うように設計されたワクチンや最先端の​​免疫療法に有効性をもたらし、現代医学の進歩を支えています。

HLAヒト化マウスの進歩と応用

HLAヒト化マウスは、免疫学研究において新たなツールです。マウスのHLA遺伝子の代わりに、ヒトHLA遺伝子を発現するように設計されたため、ヒトと同様の免疫応答をin vivoで研究することを可能にし、前臨床研究における免疫メカニズムの研究や治療法の評価に向けて、臨床的意義のあるプラットフォームを提供します。

Biocytogenは、C57BL/6と免疫不全B-NDGの両方のバックグラウンドを持つ包括的なHLAヒト化マウスを開発しています。これらのマウスモデルは、がん免疫療法やワクチンを含む免疫療法の前臨床試験を促進し、高いトランスレーショナルバリューをもたらします。また、自己免疫疾患のメカニズムや抗原提示型T細胞応答における特定のHLAアリル研究にも極めて重要です。

Case Study: B-HLA-A2.1 マウス

BiocytogenのB-HLA-A2.1マウスは、ペプチド結合溝を形成し、抗原特異性を決定するヒトα1およびα2ドメインと、溝の構造的完全性を確保するヒトβ2ミクログロブリンを発現しています。このモデルでは、ペプチドワクチンおよびmRNAワクチンの両方に対するヒトの免疫応答を非常によく模倣した強力な免疫応答を誘導するため、ワクチン候補の評価に最適なプラットフォームと考えられます。

NY-ESO-1ペプチドの同系腫瘍に対する抗腫瘍活性。(A) 実験スキーム。(B) B-HLA-A2.1マウス（n=6～8/group）にNY-ESO-1ペプチド（300 µg）を予防投与したところ、B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38細胞接種後の腫瘍増殖が抑制されました。(C) 体重変化。B-HLA-A2.1マウスは、ワクチンのin vivo評価のための強力な前臨床モデルを提供します。Mean ± SEM.

NY-ESO-1 mRNAワクチンの同系腫瘍に対する抗腫瘍活性。(A) 実験スキーム。(B) B-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38腫瘍細胞を移植したB-HLA-A2.1マウス（n=6/group）におけるmRNAワクチン治療は、強力な腫瘍増殖抑制と生存期間の延長を示した。(C) 体重変化。B-HLA-A2.1マウスは、mRNAワクチンを評価するための強力な前臨床モデルとして役立つ。Mean ± SEM.

IFN-γ ELISpotアッセイによるB-HLA-A2.1マウスのワクチン誘導性免疫応答の検出。(A) ワクチン接種および実験計画。オスB-HLA-A2.1マウス（9～10週齢、n=3/group）にPBS、LNP、またはLNP-mRNAを筋肉内接種し、1週間おきで3回ワクチン接種を行った。最終免疫から1週間後に脾細胞を摘出し、ペプチド、NC、またはPCで刺激し、IFN-γ分泌を測定した。(B) 代表的なIFN-γ分泌結果。(C) 結果の要約。B-HLA-A2.1マウスは、ワクチン評価のための優れた前臨床モデルとして機能する。NC：ネガティヴコントロール, PC：ポジティブコントロール

LNP-mRNAワクチン接種は、脾臓において特異的なエフェクターCD8+ T細胞を産生する。 PBS、LNP、またはLNP-mRNAで免疫したB-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38担癌マウスの脾臓を、27日目に解析した。フローサイトメトリーでは、LNP-mRNA処理後、脾臓T細胞（A）およびCD45+細胞内のCD8+ T細胞（B）の割合が上昇していることが示された。LNP-mRNAはテトラマー陽性CD8+ T細胞（全CD8+ T細胞の約50%）（E）を生成し、その大部分はエフェクターメモリーサブセット（H）に存在し、ナイーブサブセット（F）およびセントラルメモリーサブセット（G）は減少していた。IFN-γ分泌は主にCD8+ T細胞（I）からであり、CD4+ T細胞（J）からは分泌されなかった。

LNP-mRNAは抗腫瘍T細胞の有益な機能を強化する。 PBS、LNP、またはLNP-mRNAで免疫されたB-HLA-A2.1/hNY-ESO-1 MC38担癌マウスの腫瘍を、27日目に解析した。フローサイトメトリーでは、CD45+細胞内で腫瘍浸潤T細胞（A）とCD8+ T細胞（B）が増加し、LNP-mRNA群ではTregが減少していた（D）。CD8+ T細胞では、ナイーブT細胞（F）が減少し、エフェクターメモリーT細胞（EM）が増加していた（H）。CD8+ T細胞（I）とCD4+ T細胞（J）でIFN-γ産生が観察された。

BiocytogenのC57BL/6をバックグラウンドとしたHLAヒト化マウス

B-NDG免疫不全バックグラウンドを持つHLAヒト化マウスを提供しています

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HLAヒト化マウスは、前臨床研究と臨床試験のギャップを埋めることで、より安全で効果的な治療法の開発を促進し、免疫学をはじめとする様々な分野の進歩に貢献します。 Biocytogenは、最先端のヒト化モデルを提供する上に、これらのモデルを用いた包括的な薬理学的サービスも提供しています。HLAの関連製品とサービスについては、ぜひお気軽にお問い合わせください。