標的タンパク質分解の利用により、
創薬の可能性を解き放す

標的タンパク質分解 (TPD) は、細胞の自然なタンパク質廃棄機構を利用して病気の原因となるタンパク質を除去する最先端の創薬アプローチです。このシステムの中心となるのはユビキチン - プロテアソーム システム (UPS)です。UPS では、不要なタンパク質が E1、E2、および E3 酵素を介してユビキチンでタグ付けされ、その後 26S プロテアソームによって分解されて、細胞タンパク質のバランスと健康が維持されます。

The Ubiquitin-Proteasome System (Yamamoto et al. 2022)

分子糊と PROTAC とは?

TPD には、分子糊と PROTAC の2 つの強力な戦略が登場しました。

• 分子糊は、CRBNなどのE3リガーゼと新規基質を結びつける小さな一価分子であり、それによって新規基質のユビキチン化と分解が引き起こされます。

• PROTAC（proteolysis-targeting chimeras）は、疾患タンパク質とE3リガーゼを特製のリンカーで連結し、高度に選択的な除去のための三者複合体を形成する二機能性分子です。

これらのアプローチにより、前例のない精度で困難な「治療不可能な」疾患標的を排除することが期待できます。

TPD に関する最新ニュース

TPD のイノベーションが盛んに行われていた時期に、極めて重要な出来事はやってきました。 2025 年 5 月 21 日、オリオニス バイオサイエンスは、低分子一価分子糊の開発を目的とした、20 億ドル以上相当のジェネンテックとの 2 回目の複数年契約を発表しました。これは、この技術への新たな関心の大きなきっかけとなりました。わずか数週間後の6月6日、アルビナスとファイザーは、ESR1変異を伴うER+/HER2⁻の転移性乳がん向けに開発されたPROTACであるvepdegestrantに関するNDAをFDAに提出した。承認されれば、史上初のFDA承認のPROTACとなり、TPD分野にとって歴史的なマイルストーンとなるでしょう。

PROTAC-Mediated TPD of Protein of Interest (POI) (Dale et al. 2021)

CRBNがタンパク質分解療法の中核となる理由とは？

E3 リガーゼの中でも、CRBN (Cereblon) は、そのよく特徴付けられた構造、良好な PK プロファイル、および既存の臨床前例により、最適なプラットフォームとして浮上しています。これにより、分子糊と PROTAC の両方が、これまで治療不可能と考えられていた疾患タンパク質を標的にすることが可能になります。しかし、ここに重大な課題があります。マウス CRBN はヒト CRBN とは異なるため、標準的なげっ歯類モデルは薬の有効性と安全性を評価する上で信頼性が低くなります。

The Ubiquitination Process via CRL4CRBN E3 Ligase Complex (Barankiewicz et al. 2022)

Biocytogen のヒト化 CRBNマウスモデル: 画期的な進歩

生物種間のギャップを埋めるために、当社はマウス Crbn 遺伝子を完全にヒト CRBN に置き換えたヒト化 CRBN マウス を設計しました。このモデルにより、生体システムにおける CRBN を標的とした分解物質 (分子糊と PROTAC の両方) の正確な検証が可能になります。

• 機能性検証：
  CRBN結合分子糊であるレナリドマイドは、B hCRBNマウスのナイーブCD4+ T細胞ではIL 2分泌を誘発しますが、野生型コントロールでは誘発しません。これは、免疫シグナル伝達におけるヒトCRBNの機能的関与を証明しました。

• 予測される毒性：
  GSPT1 を分解する次世代の CRBN 誘致分子糊である CC 885 (Gao, Wang, and Song 2020)は、B hCRBN マウスに急速な種特異的致死 (約 35 時間) を引き起こしますが、野生型マウスには毒性が見られません。これは、一般的なモデルでは観察されないon-targetヒト特異的毒性を予測するモデルの能力を強調されています。

ケーススタディ：