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2025年のノーベル生理学・医学賞は、Mary E. Brunkow氏、Fred Ramsdell氏、坂口志文氏——制御性T細胞（Treg）に関する画期的な発見によって免疫調節に関する我々の理解を一変させた、3人の先駆的な免疫学者を表彰するものでした。彼らの研究は、自己免疫疾患、腫瘍治療および移植医療における治療のあり方を塗り替えつつある、新たな治療戦略の基盤を築いきました。
1990年代半ば、坂口志文氏は、CD4⁺CD25⁺ T細胞の一部のサブセットが免疫活性化を抑制し得るという重要な知見を得ました。2000年までには、これらの細胞を「制御性T細胞」（Treg） と命名し、防御と寛容との繊細な均衡を維持する、免疫系に内在する「平和維持者」として位置づけました。
その後まもなく、Fred Ramsdell 氏とMary E. Brunkow氏は、Foxp3がTregの発育および機能に不可欠な転写因子であることを同定しました。2001年に発表された研究では、Foxp3欠損が重篤な自己免疫疾患を引き起こすことが示され、免疫恒常性におけるTregの不可欠な役割が遺伝学的に実証されました。2003年までには、坂口先生の研究グループがFoxp3の発現がTregに特異的であることを確認し、約10年にわたる一連の画期的研究を集大成しました。これらの成果は、世界中で数千に及ぶ研究へと発展する契機となっています。
Foxp3、CD25およびCD4の発現によって同定されるTregは、免疫系の「ブレーキペダル」として機能します。Tregは、エフェクター免疫細胞を抑制し、抑制性サイトカインを分泌することにより、自己抗原に対する寛容を維持するとともに、1型糖尿病、ループス、多発性硬化症などの自己免疫疾患につながり得る過剰な免疫応答を防いでいます。
しかしながら、この抑制機能は諸刃の剣となり得ます。がんにおいて、Tregは腫瘍微小環境（TME）内に集積し、エフェクターT細胞、樹状細胞およびマクロファージを抑制することで、抗腫瘍免疫を阻害します。Tregの高い存在量は不良な臨床転帰と相関することが多く、腫瘍学においてTregは治療上の課題であると同時に、新たな治療の可能性をもたらす存在となっています。
腫瘍浸潤Tregでは、CD25、CTLA-4、ICOS、LAG-3、TIGIT、ならびにGITR、4-1BB、OX40などの腫瘍壊死因子（TNF）受容体スーパーファミリー構成分子の発現が亢進しています。いずれも、腫瘍内Tregを選択的に除去または再プログラム化するための有望な治療標的として注目されています。
Tregを標的とする抗腫瘍療法 (Shan et al. 2022)
代表例として、がん治療薬として初めて承認されたCTLA-4阻害薬であるイピリムマブが挙げられます。イピリムマブは、一部には腫瘍内Tregの減少を介して抗腫瘍免疫を増強する一方、全身性の免疫関連毒性が問題となっており、より標的特異性の高い治療戦略の必要性が浮き彫りとなっています。
このような新たな標的の一つが、腫瘍浸潤Tregに高発現する受容体であるCCR8です。CCR8を調節することにより、全身の免疫寛容を維持しつつ、腫瘍内Tregを不安定化できる可能性があります。この戦略については、前臨床および臨床開発のパイプラインにおいて検討が進められています。
Treg調節療法の開発には、ヒトにおける標的エンゲージメントおよびシグナル伝達をリアルに再現する、高度な前臨床モデルが不可欠です。
Biocytogenが提供する標的ヒト化マウスモデル——ヒト化 CD25、CTLA-4、ICOS、LAG-3、TIGIT、GITR、OX40、CCR8 などのヒト化マウスは、薬効、薬力学および安全性を評価するための信頼性の高いプラットフォームを提供します。これらのモデルはヒト標的の生物学的特性を高精度で再現することにより、Tregを標的とする研究成果の臨床開発候補への橋渡しを加速し、がん免疫療法と自己免疫疾患研究に貢献します。
PD-1/PD-L1/CCR8トリプルヒト化マウスにおいて、抗ヒトPD-1抗体と抗ヒトCCR8抗体の併用は、各単剤療法と比較して優れた腫瘍抑制効果を示し、体重への有害な変化も認められませんでした。この結果は、二重のチェックポイント阻害とTreg調節を組み合わせた治療戦略の可能性を示したものです。
ヒト化マウスモデルにおけるPD-1およびCCR8阻害の相乗的抗腫瘍効果
同様に、CTLA4/CCR8デュアルヒト化マウスにおいて、CTLA-4とCCR8の同時阻害は、MC38腫瘍に対する強力な抗腫瘍活性を示した（顧客より提供されたテータ）。この結果は、Biocytogenのモデルが免疫腫瘍学領域の創薬における有用な前臨床プラットフォームであることを示しました。
ヒト化マウスモデルにおけるCTLA-4とCCR8の二重阻害による腫瘍制御の増強
BiocytogenのIL2RA（CD25）ヒト化マウスを用いた研究では、MC38結腸腫瘍モデルにおいて、抗CD25抗体（BA9およびBT942）の抗腫瘍効果が、治療の早期および後期のいずれにおいても示されました。有意な腫瘍増殖抑制とCD8⁺/Treg比の改善が認められ、本モデルがTreg標的療法の研究に有用であることが示唆されました(Song et al. 2021)。
Treg生物学の発展——その発見から臨床応用に至る過程は、治療イノベーションを推進する基礎免疫学の力を例証しています。今後の鍵となるのは、精密な調節の実現です。つまり、Tregが抗腫瘍免疫を阻害している場面ではその機能を抑制し、自己免疫を防いでいる場面ではその機能を増強することが求められました。
免疫系という交響曲において、Tregは調和を保つ指揮者の役割を果たしています。2025年のノーベル賞受賞者は、数十年にわたる先見性に富んだ研究を称えるものであるだけでなく、疾患の治癒には活性化のみならず、バランスが重要であるということを改めて示しました。
Biocytogenのヒト化マウスモデルで、Treg標的創薬および免疫腫瘍学領域の創薬を加速するサービスをご覧ください。
制御性T細胞（Treg）は、Foxp3およびCD25（IL2RA）を発現する、CD4⁺ T細胞の特殊なサブセットです。Tregは、過剰な免疫応答を抑制し、自己免疫疾患を防ぐことにより、免疫平衡の維持に重要な役割を果たしています。Tregの調節異常は、免疫の過剰活性化（自己免疫）または過度の免疫抑制（腫瘍の免疫逃避）のいずれかを引き起こす可能性があります。
Tregは腫瘍微小環境内にしばしば多数存在し、エフェクターT細胞を阻害することによって抗腫瘍免疫活性を抑制します。このため、Tregは有効ながん免疫療法を妨げる大きな障壁となっています。CTLA-4、PD-1、CCR8などの免疫チェックポイント分子を介してTregを標的とすることにより、免疫活性の回復および抗腫瘍応答の増強が期待できます。
IL2RA（CD25としても知られる）は、Treg上のIL-2受容体複合体における重要な表面マーカーであると同時に、その機能的構成要素でもあります。IL2RAはTregの生存および機能に不可欠です。IL2RAを阻害または調節することにより、Tregを選択的に除去または再プログラム化できる可能性があるため、Tregを標的とするがん免疫療法における有望な標的となっています。
B-hIL2RA、B-hPD-1/hPD-L1/hCCR8、B-hCTLA4/hCCR8などのBiocytogenのヒト化マウスモデルは、ヒトの免疫チェックポイント分子を発現しています。これらのモデルでは、ヒトの標的に対する抗体のin vivo試験が可能であり、次世代のTreg調節薬およびチェックポイント阻害薬について、その有効性、安全性および作用機序を評価することができます。
当社Biocytogenは、ヒト化免疫標的と検証済みの前臨床疾患モデルを統合することにより、抗体探索、薬理学研究およびトランスレーショナルリサーチのための強力なプラットフォームを提供しています。これらのモデルは、基礎的なTreg生物学と臨床応用との間の橋渡しを促進し、より安全で有効な免疫療法の開発を支援します。
Shan, Feng, et al. "Therapeutic targeting of regulatory T cells in cancer." Trends in cancer 8.11 (2022): 944-961.
Song, Deyong, et al. "Two novel human anti-CD25 antibodies with antitumor activity inversely related to their affinity and in vitro activity." Scientific reports 11.1 (2021): 22966.
